Wynik jest szczególnie interesujący, ponieważ dotychczas większość wiedzy o przeciwdepresyjnym działaniu ketaminy pochodziła z badań dotyczących dużego zaburzenia depresyjnego. Osoby z chorobą afektywną dwubiegunową często były wyłączane z dużych programów badań leków, między innymi ze względu na obawy dotyczące zmiany fazy nastroju. Nowe badanie nie oznacza jeszcze, że ketamina stanie się rutynowym leczeniem depresji dwubiegunowej. Próba była stosunkowo mała, terapia trwała tylko dwa tygodnie, a uczestnicy pozostawali pod ścisłą opieką specjalistyczną. Pokazuje jednak, że u pacjentów, którzy nie odpowiadają na standardowe metody, możliwe jest uzyskanie klinicznie istotnej poprawy także poprzez wykorzystanie zupełnie innego mechanizmu działania niż ten charakterystyczny dla tradycyjnych leków przeciwdepresyjnych.
Badanie Ket-BD przeprowadzono w trzech ośrodkach w Ontario w Kanadzie. Uczestniczyło w nim 68 dorosłych pacjentów w wieku od 21 do 65 lat z chorobą afektywną dwubiegunową typu I lub II oraz aktualnym umiarkowanym lub ciężkim epizodem depresyjnym. Warunkiem udziału był brak wystarczającej poprawy po co najmniej dwóch wcześniejszych, opartych na dowodach terapiach farmakologicznych. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej ketaminę albo midazolam. W ciągu dwóch tygodni przeprowadzono cztery 40-minutowe wlewy. Ketaminę stosowano w dawkach od 0,5 do 0,75 mg/kg, natomiast wszyscy uczestnicy pozostawali jednocześnie na stabilnej dawce przynajmniej jednego stabilizatora nastroju lub leku przeciwpsychotycznego.
Po 14 dniach nasilenie depresji mierzone skalą MADRS było istotnie niższe w grupie ketaminy. Po uwzględnieniu między innymi płci, typu choroby dwubiegunowej i początkowego nasilenia objawów różnica pomiędzy grupami wynosiła średnio 7,3 punktu na korzyść ketaminy. Wielkość efektu określona współczynnikiem Cohena wyniosła 0,7, co wskazuje na wyraźną różnicę pomiędzy badanymi strategiami. Spośród 68 losowo przydzielonych osób 63 znalazły się w końcowej analizie skuteczności, ponieważ pięć wycofało się przed głównym punktem oceny. Autorzy uznali, że wyniki wspierają przeciwdepresyjne działanie dożylnej ketaminy jako terapii dodatkowej w lekoopornej depresji dwubiegunowej. Nie jest to jednak jeszcze dowód pozwalający określić jej długoterminową skuteczność.
Choroba afektywna dwubiegunowa obejmuje nie tylko okresy manii lub hipomanii. U wielu pacjentów ogromną część przebiegu choroby stanowią właśnie epizody depresyjne. Mogą przypominać dużą depresję: występują obniżony nastrój, utrata zainteresowań, brak energii, zaburzenia snu, problemy z koncentracją, poczucie winy oraz myśli samobójcze. Leczenie jest jednak bardziej skomplikowane, ponieważ strategia stosowana przy depresji jednobiegunowej nie zawsze będzie bezpieczna dla osoby z ChAD. Kluczowe pozostaje utrzymanie stabilności nastroju i ograniczenie ryzyka pojawienia się manii, hipomanii czy stanów mieszanych. Z tego względu podstawą leczenia mogą być stabilizatory nastroju oraz określone leki przeciwpsychotyczne, a stosowanie klasycznych antydepresantów wymaga większej ostrożności.
Problem staje się szczególnie poważny wtedy, gdy kolejne zalecane terapie zawodzą. W nowym badaniu pacjenci musieli mieć za sobą przynajmniej dwie nieskuteczne próby odpowiedniego leczenia, dlatego nie była to populacja osób z pierwszym epizodem depresyjnym. Właśnie w takiej sytuacji poszukuje się terapii wykorzystujących inne mechanizmy biologiczne. Aktualizacja wytycznych dotyczących leczenia choroby afektywnej dwubiegunowej z 2025 roku wskazuje, że ketamina może być rozważana jako krótkoterminowa terapia dodatkowa u wybranych pacjentów z lekooporną depresją dwubiegunową, ale jej miejsce w rutynowym leczeniu nadal nie jest dobrze ustalone. Dowodów jest mniej niż w przypadku depresji jednobiegunowej, a największą niewiadomą pozostaje trwałość efektu.
Ketamina różni się od większości tradycyjnych antydepresantów przede wszystkim mechanizmem działania. Klasyczne leki wpływają głównie na układy związane z serotoniną, noradrenaliną lub dopaminą. Ketamina oddziałuje natomiast przede wszystkim na receptor NMDA związany z glutaminianem - najważniejszym neuroprzekaźnikiem pobudzającym w ośrodkowym układzie nerwowym. Zablokowanie określonych receptorów NMDA uruchamia dalsze procesy wpływające na sygnalizację glutaminianergiczną, plastyczność synaptyczną i funkcjonowanie sieci neuronalnych odpowiadających między innymi za regulację emocji. To właśnie odmienny mechanizm sprawił, że ketamina stała się przedmiotem intensywnych badań u osób, którym nie pomagają typowe strategie farmakologiczne.
Drugą różnicą jest możliwość stosunkowo szybkiego działania. W niewielkich wcześniejszych badaniach dotyczących depresji dwubiegunowej poprawę po ketaminie obserwowano czasami już w ciągu godzin od pojedynczego wlewu. Jedno z randomizowanych badań wykazało zmniejszenie objawów depresji oraz myśli samobójczych już około 40 minut po podaniu, choć efekt po pojedynczej dawce nie był trwały i w kolejnych dniach stopniowo słabł. Nowe badanie z 2026 roku wykorzystało dlatego serię czterech wlewów w ciągu dwóch tygodni. Szybkość działania jest potencjalnie bardzo cenna w ciężkich, opornych na leczenie epizodach, ale nie oznacza jeszcze trwałego rozwiązania problemu. Jednym z najważniejszych pytań pozostaje to, jak długo utrzymać poprawę po zakończeniu serii podań.
To jedna z najważniejszych obaw związanych ze stosowaniem każdego leczenia o działaniu przeciwdepresyjnym u pacjenta z chorobą afektywną dwubiegunową. Nagła zmiana nastroju w kierunku manii lub hipomanii może prowadzić między innymi do znacznego ograniczenia potrzeby snu, nadmiernej aktywności, impulsywnych decyzji, poczucia niezwykłych możliwości oraz ryzykownych zachowań. Dlatego autorzy nowego badania bardzo dokładnie monitorowali uczestników pod kątem manii, hipomanii, objawów mieszanych oraz psychozy. W ciągu dwóch tygodni nie wystąpił żaden przypadek pełnej manii, hipomanii ani psychozy. Po jednym przypadku objawów mieszanych poniżej progu hipomanii pojawiło się zarówno w grupie ketaminy, jak i w grupie otrzymującej midazolam.
Wynik jest uspokajający, ale nie pozwala stwierdzić, że ryzyko przejścia w manię nie istnieje. Badanie obejmowało tylko 68 osób, trwało krótko, a ketaminę podawano dodatkowo do stabilnego leczenia stabilizatorem nastroju lub lekiem przeciwpsychotycznym. Wcześniejszy przegląd badań również sugerował stosunkowo niską częstość zmiany fazy po ketaminie, ale pojedyncze przypadki manii i hipomanii były raportowane. Właśnie dlatego terapia wymaga psychiatrycznej kwalifikacji i kontroli nastroju również po podaniu. Aktualne wytyczne dotyczące ketaminy zalecają szczególną ostrożność u osób z aktywnymi objawami mieszanymi, maniakalnymi lub hipomaniakalnymi. Nie jest to więc terapia przeznaczona do samodzielnego stosowania ani metoda odpowiednia dla pacjenta znajdującego się aktualnie w fazie manii.
W świetle aktualnych danych ketamina nie powinna być traktowana jako pierwszy lek podawany osobie, u której właśnie rozpoznano epizod depresyjny w przebiegu ChAD. Istnieją lepiej przebadane strategie leczenia, a decyzja zależy między innymi od typu choroby, wcześniejszych epizodów, aktualnych leków, chorób współistniejących i ryzyka manii. Nowe badanie dotyczyło węższej grupy - pacjentów z depresją o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, u których przynajmniej dwie wcześniejsze terapie nie przyniosły oczekiwanego efektu. W takim przypadku stosunek potencjalnej korzyści do ryzyka wygląda inaczej niż u osoby, która nie próbowała jeszcze standardowych metod. Ketamina może więc być rozpatrywana raczej jako kolejna możliwość po nieskuteczności leczenia pierwszego i kolejnych wyborów.
Warto również podkreślić, że w badaniu ketamina była leczeniem dodatkowym, a nie zamiennikiem terapii stabilizującej nastrój. Uczestnicy pozostawali na stabilnej dawce przynajmniej jednego stabilizatora lub leku przeciwpsychotycznego. Jest to szczególnie ważne w chorobie dwubiegunowej, ponieważ ograniczenie objawów depresyjnych nie może odbywać się kosztem destabilizacji całego przebiegu choroby. Wytyczne z 2025 roku dopuszczają rozważenie ketaminy jako krótkoterminowej terapii u pacjentów z lekooporną depresją dwubiegunową, szczególnie gdy inne metody są nieskuteczne, niedostępne lub nieakceptowane, ale jednocześnie podkreślają, że jej rola w rutynowej praktyce nie została jeszcze jednoznacznie określona.
W nowym badaniu ketamina była podawana dożylnie w 40-minutowych wlewach. Uczestnicy otrzymali cztery infuzje w ciągu dwóch tygodni, przy dawce mieszczącej się w zakresie 0,5-0,75 mg na kilogram masy ciała. Są to dawki znacznie niższe niż stosowane klasycznie do znieczulenia. Podczas terapii konieczne jest jednak monitorowanie pacjenta, ponieważ ketamina może wywoływać przejściowe objawy dysocjacyjne, zaburzenia percepcji, zawroty głowy, nudności oraz wzrost ciśnienia tętniczego i częstości pracy serca. Konieczna jest również ocena psychiatryczna obejmująca możliwość pojawienia się objawów manii, psychozy czy zaburzeń związanych z używaniem substancji.
Nie należy także utożsamiać dożylnej ketaminy z esketaminą dostępną w postaci aerozolu donosowego. Esketamina jest jednym z dwóch enancjomerów ketaminy i w Unii Europejskiej została zarejestrowana do leczenia opornej na leczenie dużej depresji jednobiegunowej w określonych warunkach. Wskazanie EMA nie obejmuje depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. Co więcej, pacjenci z zaburzeniem dwubiegunowym byli wyłączani z głównych badań rejestracyjnych esketaminy, a europejska dokumentacja zaleca szczególną ocenę ryzyka u osób z przebytymi epizodami manii lub rozpoznaniem ChAD. Dożylna ketamina stosowana psychiatrycznie w depresji dwubiegunowej pozostaje więc terapią wymagającą specjalistycznej decyzji i ścisłego monitorowania.
Interesujących danych dostarczyło również obserwacyjne badanie opublikowane w 2026 roku, w którym 97 dorosłych pacjentów z lekooporną depresją jednobiegunową lub dwubiegunową otrzymywało dożylną ketaminę w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej. Obie grupy uzyskały istotne zmniejszenie objawów, ale osoby z depresją dwubiegunową poprawiały się szybciej i w większym stopniu. Różnice pojawiały się od drugiego tygodnia i w tej analizie utrzymywały się do trzech miesięcy. Wynik jest ciekawy, ponieważ przez wiele lat większość badań ketaminy skupiała się właśnie na depresji jednobiegunowej, podczas gdy pacjenci z ChAD byli znacznie słabiej reprezentowani.
Nie oznacza to jednak, że można już uznać ketaminę za skuteczniejszą w depresji dwubiegunowej. Badanie porównujące obie diagnozy miało charakter obserwacyjny, a nie randomizowany, dlatego różnice pomiędzy grupami mogły wpływać na wyniki. Nowe badanie JAMA Psychiatry miało znacznie silniejszą konstrukcję metodologiczną, ponieważ uczestników losowo przydzielano do ketaminy lub aktywnej kontroli, ale obejmowało tylko pacjentów z depresją dwubiegunową i nie pozwalało bezpośrednio porównać obu zaburzeń. Razem wyniki pokazują przede wszystkim, że odpowiedź na ketaminę w ChAD może być klinicznie istotna i zasługuje na znacznie większe badania. Na razie nie ma jednak podstaw do tworzenia rankingu, według którego depresja dwubiegunowa miałaby reagować na ten lek lepiej niż jednobiegunowa.
Najważniejszym ograniczeniem pozostaje liczba uczestników. Sześćdziesiąt osiem osób to więcej niż w wielu wcześniejszych kontrolowanych badaniach ketaminy w ChAD, ale nadal za mało, aby wiarygodnie wykrywać rzadkie działania niepożądane albo dokładnie określić, które podgrupy pacjentów odnoszą największą korzyść. Badanie trwało również bardzo krótko - główny punkt oceny przypadał na 14. dzień. Nie odpowiada więc na pytanie, czy poprawa utrzyma się przez pół roku lub kilka lat, jak często potrzebne byłyby dawki podtrzymujące ani jakie skutki niesie długotrwałe powtarzanie wlewów. Autorzy oceniali przede wszystkim zmianę nasilenia depresji, a nie kompletne rozwiązanie wszystkich problemów związanych z przebiegiem choroby dwubiegunowej.
Istotne jest również to, że leczenie odbywało się w specjalistycznych ośrodkach i przy zachowaniu terapii stabilizującej nastrój. Wyników nie można więc przenosić na samodzielne używanie ketaminy ani na pacjentów z aktywną manią, psychozą czy innymi stanami, które mogą zasadniczo zmieniać profil bezpieczeństwa. Najbardziej uzasadniony wniosek brzmi dziś: dożylna ketamina może być skuteczną krótkoterminową terapią dodatkową u części osób z lekooporną depresją w przebiegu ChAD typu I lub II, a nowe randomizowane badanie znacząco wzmacnia dowody na takie działanie. Nie oznacza to jednak, że lek zastąpi standardowe leczenie choroby dwubiegunowej. Kolejnym krokiem powinny być większe i dłuższe badania pozwalające odpowiedzieć przede wszystkim na pytanie, jak utrzymać uzyskaną poprawę bez destabilizacji nastroju.
