Większość klasycznych leków przeciwdepresyjnych oddziałuje bezpośrednio lub pośrednio na układy monoaminergiczne, przede wszystkim serotoninę i noradrenalinę. Dla wielu pacjentów takie leczenie jest skuteczne, jednak część osób nie uzyskuje wystarczającej poprawy albo potrzebuje kilku kolejnych prób, zanim uda się znaleźć odpowiednią terapię. Z tego powodu jednym z najważniejszych kierunków współczesnej psychiatrii jest poszukiwanie leków działających zupełnie inaczej niż popularne SSRI. Szczególne zainteresowanie wzbudził układ glutaminianergiczny i receptory NMDA, między innymi dlatego, że właśnie z ich modulacją wiąże się część mechanizmów przypisywanych szybko działającej ketaminie.
Jednym z eksperymentalnych leków rozwijanych w tym kierunku był satoprodil, wcześniej oznaczany jako BI 1569912. To doustny, selektywny negatywny modulator allosteryczny receptorów NMDA zawierających podjednostkę GluN2B. Teoretycznie miał wpływać na mechanizmy neuroplastyczności i transmisji pobudzającej, jednocześnie unikając części działań niepożądanych charakterystycznych dla mniej selektywnych antagonistów NMDA. Wczesne badanie fazy Ib przyniosło sygnał sugerujący możliwość szybkiej poprawy po dawce 20 mg. Dwa znacznie większe badania fazy II nie potwierdziły jednak oczekiwanej skuteczności. To dobry przykład pokazujący, jak duża różnica może istnieć pomiędzy interesującym mechanizmem biologicznym a działaniem klinicznym u pacjentów.
SSRI, czyli selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, zwiększają dostępność serotoniny w przestrzeni synaptycznej poprzez blokowanie transportera odpowiedzialnego za jej wychwyt zwrotny. Nie oznacza to oczywiście, że depresję można sprowadzić do prostego „niedoboru serotoniny”. Współczesne rozumienie działania antydepresantów obejmuje znacznie bardziej złożone procesy związane z funkcjonowaniem sieci neuronalnych, plastycznością synaptyczną i adaptacją mózgu. Mimo to serotonina i inne monoaminy pozostają bezpośrednim punktem uchwytu wielu najczęściej stosowanych leków. Satoprodil został opracowany według zupełnie innej koncepcji - jego głównym celem są receptory NMDA uczestniczące w transmisji glutaminianergicznej.
Lek działał selektywnie na receptory zawierające podjednostkę GluN2B, która występuje między innymi w obszarach przodomózgowia związanych z regulacją emocji, funkcjami poznawczymi i plastycznością synaptyczną. Satoprodil nie blokował receptora NMDA całkowicie, lecz zmniejszał jego aktywność poprzez modulację allosteryczną. Teoretyczną korzyścią takiego rozwiązania miało być zachowanie części fizjologicznego przepływu jonów przy równoczesnym ograniczeniu nadmiernej aktywności receptorów. Naukowcy liczyli, że dzięki dużej selektywności uda się uzyskać efekt przeciwdepresyjny bez wyraźnych objawów dysocjacyjnych i neurologicznych obserwowanych przy niektórych innych lekach oddziałujących na NMDA. To właśnie odmienny od SSRI punkt uchwytu czynił satoprodil szczególnie interesującym kandydatem.
Przez dziesięciolecia rozwój farmakoterapii depresji koncentrował się przede wszystkim na układach monoaminergicznych. Sytuację zmieniły obserwacje dotyczące ketaminy, która w określonych warunkach może prowadzić do bardzo szybkiego zmniejszenia objawów depresyjnych u części pacjentów, również z depresją trudną do leczenia. Ketamina wpływa między innymi na receptory NMDA, co skierowało ogromne zainteresowanie naukowców w stronę układu glutaminianergicznego. Pojawiła się nadzieja, że bardziej precyzyjne modulowanie poszczególnych typów receptorów pozwoli zachować potencjalne działanie przeciwdepresyjne, a jednocześnie ograniczyć niepożądane efekty związane z nieselektywnym wpływem na NMDA.
Podjednostka GluN2B wydawała się szczególnie interesująca ze względu na swoją lokalizację i rolę w regulowaniu aktywności synaps. Wcześniejsze eksperymentalne leki, takie jak traxoprodil czy onfasprodil, dostarczały sygnałów sugerujących możliwe działanie przeciwdepresyjne, ale pojawiały się problemy związane między innymi z bezpieczeństwem neurologicznym lub sercowo-naczyniowym. Satoprodil miał być kolejnym krokiem - preparatem doustnym, bardziej selektywnym i lepiej tolerowanym. Właśnie dlatego jego rozwój był interesującym testem szerszej hipotezy: czy wybiórcze ograniczenie aktywności GluN2B wystarczy, aby uzyskać szybki i istotny klinicznie efekt przeciwdepresyjny bez wad mniej selektywnych antagonistów NMDA.
Przeprowadzono dwa wieloośrodkowe, randomizowane i podwójnie zaślepione badania fazy II kontrolowane placebo. Łącznie wzięło w nich udział 468 dorosłych w wieku od 18 do 65 lat z dużym zaburzeniem depresyjnym o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego. W pierwszym badaniu uczestniczyły 243 osoby, które nie uzyskały wystarczającej poprawy podczas przyjmowania SSRI lub SNRI. Nadal stosowały swój lek przeciwdepresyjny, a dodatkowo otrzymywały placebo albo satoprodil w dawce 5, 10 lub 20 mg raz dziennie. Było to więc badanie terapii wspomagającej, mające odpowiedzieć na pytanie, czy dodanie nowego mechanizmu może poprawić działanie klasycznego antydepresantu.
Drugie badanie objęło 225 osób i sprawdzało satoprodil jako samodzielny lek przeciwdepresyjny. Także tutaj uczestników losowo przypisano do placebo albo jednej z trzech dawek - 5, 10 lub 20 mg dziennie. Leczenie w obu eksperymentach trwało sześć tygodni, a podstawowym punktem końcowym była zmiana wyniku w skali MADRS, powszechnie wykorzystywanej w badaniach klinicznych do oceny nasilenia depresji. Naukowcy analizowali również możliwość szybkiej odpowiedzi już ósmego dnia, częstość odpowiedzi na leczenie i remisji oraz oceniane przez pacjentów objawy. Konstrukcja obu badań pozwalała więc sprawdzić lek zarówno jako alternatywę dla klasycznej terapii, jak i jej potencjalne uzupełnienie.
W badaniu terapii wspomagającej poprawa nastąpiła zarówno w grupach przyjmujących satoprodil, jak i u osób otrzymujących placebo razem z dotychczasowym antydepresantem. Po sześciu tygodniach wynik MADRS zmniejszył się średnio o 12 punktów w grupie placebo. Dla satoprodilu spadek wynosił około 7,8 punktu przy dawce 5 mg, 11,9 punktu przy 10 mg oraz 12,3 punktu przy 20 mg. Nie pojawiła się więc istotna klinicznie przewaga eksperymentalnego leku. Najwyższa dawka dała wynik praktycznie taki sam jak placebo, a najniższa wypadła nawet liczbowo słabiej. Nie stwierdzono również przekonującej zależności, w której większa dawka konsekwentnie prowadziłaby do większej poprawy.
Podobny obraz uzyskano w badaniu monoterapii. Po sześciu tygodniach osoby otrzymujące placebo uzyskały średnią poprawę MADRS o 10,3 punktu. Przy satoprodilu 5 mg było to 13,6 punktu, przy 10 mg - 10,6 punktu, a przy 20 mg - 10 punktów. Najniższa dawka wyglądała liczbowo nieco lepiej, ale cały wzorzec wyników nie dostarczał dowodów na istotne i powtarzalne działanie przeciwdepresyjne. Nie zaobserwowano też oczekiwanej szybkiej przewagi ósmego dnia terapii. Autorzy stwierdzili ostatecznie, że żadna z testowanych dawek nie zmniejszała objawów depresji w klinicznie istotnym stopniu bardziej niż placebo ani jako monoterapia, ani jako lek dodawany do standardowego antydepresantu.
Jednym z największych wyzwań badań klinicznych nad depresją jest stosunkowo silna odpowiedź obserwowana w grupach placebo. Nie oznacza ona, że depresja jest „wymyślona” ani że można ją wyleczyć samym pozytywnym myśleniem. Pacjent uczestniczący w badaniu otrzymuje regularną opiekę, jest wielokrotnie oceniany przez specjalistów, ma poczucie rozpoczęcia nowego leczenia i często spodziewa się poprawy. Dodatkowo objawy depresji mogą naturalnie zmieniać się w czasie. Jeżeli do badania kwalifikuje się osobę w okresie szczególnie dużego nasilenia problemu, późniejszy pomiar może wypaść lepiej częściowo wskutek naturalnych wahań choroby, nawet bez specyficznego działania badanego preparatu.
W przypadku satoprodilu poprawa w grupach placebo była znaczna, ale autorzy nie uznali, że właśnie ona uniemożliwiła wykrycie rzeczywistego efektu leku. Wyniki były bowiem podobne w dwóch odrębnych badaniach, obejmowały wszystkie testowane dawki i nie dawały wyraźnego sygnału również w dodatkowych analizach skuteczności. Brakowało także oczekiwanej zależności dawka-odpowiedź. To ważne, ponieważ pojedyncze negatywne badanie może czasami wynikać z przypadku lub specyfiki próby. Dwa podobnie zaprojektowane eksperymenty pokazujące ten sam wzorzec znacznie bardziej przemawiają za tym, że satoprodil w zastosowanych dawkach i schemacie po prostu nie dawał wystarczającego efektu przeciwdepresyjnego.
Tak i właśnie dlatego wyniki fazy II są szczególnie pouczające. We wcześniejszym, znacznie mniejszym badaniu fazy Ib oceniano satoprodil u osób z depresją o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, które nie odpowiedziały wystarczająco na stosowany lek przeciwdepresyjny. Eksploracyjna analiza sugerowała, że pojedyncza dawka 20 mg może wiązać się z klinicznie interesującą poprawą wyniku MADRS względem placebo w kolejnych dniach po podaniu. Taki sygnał był zgodny z założeniem, że wpływanie na układ glutaminianergiczny może umożliwić szybsze działanie niż w przypadku części klasycznych antydepresantów.
Małe wczesne badania służą jednak przede wszystkim do sprawdzania bezpieczeństwa, dawkowania i pierwszych oznak potencjalnej skuteczności. Są znacznie bardziej podatne na przypadkowe wyniki, a ich uczestnicy nie muszą reprezentować całej populacji pacjentów. Dopiero większa faza II pozwala sprawdzić, czy obiecujący sygnał jest powtarzalny. Tym razem nie był. W dwóch badaniach obejmujących łącznie 468 osób nie pojawiła się ani istotna przewaga po sześciu tygodniach, ani szybka przewaga ósmego dnia. Historia satoprodilu pokazuje więc, dlaczego pozytywny wynik niewielkiego eksperymentu powinien być traktowany jako powód do dalszych badań, a nie jako dowód, że skuteczny nowy antydepresant został już znaleziony.
Pod tym względem wyniki były bardziej pozytywne. Satoprodil był ogólnie dobrze tolerowany, a częstość działań niepożądanych pozostawała zbliżona do placebo. W badaniach nie zaobserwowano również wyraźnego, zależnego od dawki wzrostu problemów zdrowotnych. Szczególnie ważne było to, że lek nie powodował typowego profilu objawów obserwowanych przy nieselektywnych antagonistach receptora NMDA. Nie pojawił się istotny sygnał dotyczący objawów dysocjacyjnych, które były jedną z kwestii mających znaczenie przy projektowaniu selektywnego preparatu GluN2B. Rezygnacje z powodu działań niepożądanych były stosunkowo rzadkie.
W pewnym sensie oznacza to, że jedna część założeń dotyczących satoprodilu została spełniona. Bardzo selektywne oddziaływanie na GluN2B pozwoliło stworzyć doustny lek o korzystniejszym profilu tolerancji niż część wcześniejszych eksperymentalnych antagonistów tego receptora. Problem polegał na tym, że bezpieczeństwu nie towarzyszyła wystarczająca skuteczność. W farmakologii jest to fundamentalny kompromis - bardzo precyzyjne ograniczenie działania może zmniejszyć działania niepożądane, ale czasami jednocześnie usuwa elementy mechanizmu potrzebne do osiągnięcia efektu terapeutycznego. Autorzy nie są w stanie stwierdzić, czy dokładnie tak stało się w przypadku satoprodilu, lecz jest to jedna z hipotez wymagających dalszych badań.
Nie. Negatywny wynik konkretnego leku nie obala całej hipotezy dotyczącej glutaminianu i receptorów NMDA. Receptor NMDA jest skomplikowanym kompleksem posiadającym różne podjednostki, a jego działanie zależy od lokalizacji, typu neuronu, poziomu aktywności oraz współpracy z innymi układami neuroprzekaźnikowymi. Satoprodil celował bardzo precyzyjnie w GluN2B. Brak skuteczności może oznaczać, że wybiórcza modulacja tej podjednostki nie wystarcza w depresji, że potrzebny jest inny poziom blokady, inny sposób dawkowania albo że działanie przeciwdepresyjne ketaminy nie wynika wyłącznie z prostego zahamowania receptorów NMDA.
Autorzy publikacji podkreślają właśnie problem przełożenia obiecujących danych biologicznych i badań na zwierzętach na realne efekty kliniczne u ludzi. W modelach przedklinicznych wpływ na GluN2B wyglądał atrakcyjnie, podobnie jak wcześniejsze niewielkie eksperymenty z innymi antagonistami. Jednak depresja nie jest pojedynczym zaburzeniem wynikającym z nieprawidłowego działania jednego receptora. Pod tą samą diagnozą mogą znajdować się pacjenci z bardzo różnymi mechanizmami biologicznymi, historią choroby i profilem objawów. Lek działający na wąsko określony szlak może więc pomagać jedynie konkretnej podgrupie, która w szeroko zaprojektowanym badaniu klinicznym pozostaje niewidoczna.
Jednym z problemów jest ogromna heterogeniczność depresji. Dwóch pacjentów spełniających kryteria tego samego rozpoznania może mieć bardzo różny zestaw objawów: u jednej osoby dominują bezsenność i lęk, u drugiej spowolnienie i nadmierna senność, u kolejnej anhedonia, problemy poznawcze albo silne poczucie winy. Możliwe, że za podobnym obrazem klinicznym stoją częściowo odmienne procesy biologiczne. W takiej sytuacji lek działający bardzo precyzyjnie na określony mechanizm może mieć duży efekt w jednej podgrupie i praktycznie żaden w innej. Gdy wszystkich pacjentów analizuje się razem, potencjalny sygnał może zniknąć.
Drugą trudnością jest wysoka poprzeczka badawcza. Nowy preparat musi nie tylko wykazywać interesujący mechanizm, ale również przynosić powtarzalną, mierzalną poprawę przewyższającą placebo przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa. W przypadku terapii wspomagającej musi ponadto pokazać dodatkową korzyść u pacjentów, którzy już otrzymują standardowe leczenie. Satoprodil spełnił część założeń dotyczących tolerancji, lecz nie osiągnął podstawowego celu skuteczności. Nie oznacza to, że SSRI są idealnymi lekami. Pokazuje natomiast, że zastąpienie ich terapią opartą na innym mechanizmie wymaga czegoś więcej niż atrakcyjnej hipotezy neurobiologicznej.
Negatywne badania są ważną częścią postępu medycyny. Pozwalają odrzucić rozwiązania, które wyglądały obiecująco na wcześniejszym etapie, oraz lepiej zrozumieć mechanizmy choroby. Dwa eksperymenty satoprodilu są największym jak dotąd zestawem danych klinicznych dotyczących selektywnego doustnego modulatora GluN2B u osób z dużym zaburzeniem depresyjnym. Ich wynik sugeruje, że samo precyzyjne zahamowanie tej podjednostki w testowanych dawkach nie zapewnia istotnego działania przeciwdepresyjnego. Jednocześnie korzystny profil bezpieczeństwa pokazuje, że selektywne oddziaływanie na receptory NMDA może skutecznie ograniczać część problemów charakterystycznych dla mniej selektywnych preparatów.
Przyszłość leczenia depresji prawdopodobnie nie będzie polegać na znalezieniu jednego „nowego SSRI”, który zastąpi wszystkie obecne leki. Coraz bardziej prawdopodobny wydaje się rozwój kilku terapii oddziałujących na odmienne mechanizmy oraz lepsze dopasowywanie ich do konkretnych pacjentów. Potrzebne są biomarkery pozwalające określić, kto rzeczywiście może odpowiedzieć na lek glutaminianergiczny, neurosteroid, lek serotoninergiczny czy terapię działającą poprzez zupełnie inny szlak. Historia satoprodilu pokazuje zarazem, dlaczego takie podejście jest potrzebne. Biologicznie przekonujący mechanizm może przejść pozytywnie pierwsze eksperymenty i nadal nie sprawdzić się w większym badaniu. W psychiatrii droga od ciekawego pomysłu do rzeczywiście skuteczniejszej terapii pozostaje wyjątkowo wymagająca.
